冯小明和董顺喜团队：新型氮杂环亚胺稀土烷基配合物催化吡啶与烯烃的C−H烷基化反应

由于稀土离子的独特性质，稀土有机配合物催化的C−H官能化反应在机理、活性和选择性等方面与过渡金属催化存在显著差异。得益于阳离子型稀土烷基配合物的合成与发展，近年来稀土催化的C−H官能化取得了一系列重要进展，侯召民等人在这一领域开展了深入系统的研究。辅助配体是稀土有机配合物催化C−H官能化反应的核心和关键，目前主要依赖于环戊二烯类配体。鉴于配体对配合物稳定性和活性的重要影响，寻找新型辅助配体并研究其稀土配合物稳定性和催化性能具有重要意义，有望实现新的有机转化。

图1. 氮杂环亚胺配体及其金属配合物的性质

受侯召民和Tamm等人工作的启发，作者认为氮杂环亚胺（NHI）负离子有望成为一种新型类Cp配体，用于C−H官能化反应。如图1所示，由于氮原子强的供电能力和杂环有效的电荷分散能力，NHI负离子可以作为2σ,4π-型配体稳定稀土离子。

本工作中，四川大学冯小明院士和董顺喜教授团队合成并表征了一系列NHI/稀土烷基配合物，发现其能高效催化吡啶和烯烃的直接C−H烷基化反应（图2）。

图2. 氮杂环亚胺稀土配合物在吡啶C−H烷基化中的应用

图3. 氮杂环亚胺稀土二烷基配合物的合成及其成键模式

如图3所示，作者首先制备了非手性的NHI/稀土二烷基配合物。在此基础上，合成了新型手性NHI 3及其稀土配合物，并通过X-射线单晶衍射表征了配合物结构。配合物中短的Sc–N键（1.975Å）和几乎线性的Sc–N–C键角（178.09°）表明Sc–N间具有强相互作用以及配合物具有部分金属-2-氮杂-联烯的性质。理论计算显示Sc–N的Wiberg键级（WBO）为0.75，介于0.66（Sc–N^anilide）和1.32（Sc–N^imido）之间。定域化分子轨道分析证明了Sc-3中N与Sc间形成了一个s键和两个p键，即NHI负离子配体可以用作2s,4p-型配体。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

鉴于吡啶衍生物的重要用途，作者首先考察了该类配合物在苯乙烯B1与2-苯基吡啶A1邻位C(sp²)−H烷基化中的应用。通过一系列条件考察发现稀土离子种类、NHI和碱性配体显著影响反应活性。反应的最优条件为：在Sc-1 (5 mol%)和[Ph₃C][B(C₆F₅)₄] (5 mol%)存在下，甲苯作溶剂，0.2 mmol 2-苯基吡啶A1和2当量苯乙烯B1在120°C下反应6小时，能以90%的收率得到直链产物C1（表1，编号1）。

表1.反应条件优化^a)

在此条件下，对底物普适性进行了考察。不同取代的吡啶和烯烃均可以很好地发生C−H烷基化反应，得到相应的吡啶衍生物C1−C25。值得提及的是，受烯烃电子效应和反应中间体稳定性的影响，芳香族烯烃和三甲基硅基取代的烯烃得到直链产物，而脂肪族烯烃得到支链产物（图4）。

图4. 2-取代吡啶和烯烃C(sp²)−H烷基化反应底物范围^a)

作者进一步考察了这类新催化剂在烷基吡啶苄位C(sp³)−H活化中的应用。经条件优化，发现Sc-1能高效催化烷基吡啶与脂肪族烯烃的烷基化反应；而Y-1能高效催化烷基吡啶与芳香族烯烃的烷基化反应（图5）。该方法还可用于生物活性分子的后期修饰，雌二醇衍生的烯烃能以36%的收率转化为相应的产物E18。

图5. 2,6-二烷基吡啶与烯烃C(sp³)−H烷基化反应底物范围^a)

接下来，作者探究了手性氮杂环亚胺配体及其稀土烷基配合物在不对称合成中的应用，结果如表2所示。经过配体考察发现，当用苊醌衍生的手性配体NHI 4在35 ^oC下反应6天，能得到不错的收率和中等的对映选择性（编号5，84%收率，84:16 er）。

表2.烷基吡啶与烯丙基苯的不对称苄基C(sp³)−H烷基化反应^a)

随后，作者使用手性氮杂环亚胺NHI 4考察了几种吡啶和烯烃底物，能以较好的收率和中等对映选择性获得手性烷基化产物。

图6.烷基吡啶不对称苄基C(sp³)−H烷基化底物范围^a)

分子内和分子间竞争实验以及平行KIE实验均未发现同位素效应，表明吡啶C−H键活化可能不是反应的决速步骤。密度泛函理论（DFT）计算显示烯丙基苯的迁移插入是反应的决速步骤和对映选择性决定步骤（图7），烯烃底物和NHI 3配体的苯基之间CH···p相互作用在烯烃双键的面选择性识别中起到了重要作用（图8）。

图7. 反应进程及能量分布

图8. 过渡态TS2-S和TS2-R弱相互作用分析

总结

综上所述，作者设计合成了一类新型氮杂环亚胺稀土烷基配合物，成功实现了烷基吡啶对烯烃的直接C-H加成反应。在此基础上发展了一系列手性氮杂环亚胺配体及其稀土配合物，并将其用于2,6-二烷基吡啶与脂肪族烯烃的不对称C(sp³)−H烷基化反应，得到不错的收率和中等的对映选择性。这一研究展现了氮杂环亚胺稀土配合物在C-H官能化反应中的潜力。相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。李大伟博士为文章第一作者，董顺喜教授为通讯作者。感谢四川大学宁利超博士在理论计算方面的贡献。

文献详情：

Dawei Li, Lichao Ning, Qiliang Luo, Shiyu Wang, Xiaoming Feng, Shunxi Dong*. C−H alkylation of pyridines with olefins catalyzed by imidazolin-2-iminato-ligated rare-earth alkyl complexes, Sci. China Chem.2023, DOI: 10.1007/s11426-023-1588-8.